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CYTOLOGIE

Viren (1)

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Vermehrung, Herpesviren, Varicella-Zoster, Epstein-Barr

viren02.gif Der Begriff VIRUS leitet sich von dem lateinischen Wort für GIFT ab. Er wurde während des ganzen 19.Jh. und noch zu Beginn des 20. Jh. für infektiöse Erreger aller Arten benutzt. In den dreißiger Jahren verwendeten die Wissenschaftler allgemein den Begriff "filtrierbares Virus"; er bezeichnet alle Erreger, die ein Filter passieren konnten, welches so feinporig war, dass es Bakterien zurückhielt. Heute nennt man nur solche submikroskopischen Erreger Viren, die kleiner als 0,3 Mikrometer sind.

Diese Erreger, deren Wirte Pflanzen, Tiere oder Bakterien sein können, sind Zellparasiten, d.h. sie können sich nur in Inneren einer Wirtszelle vermehren. Das Parasitenverhältnis kann zu Veränderungen der Wirtszelle führen und so verschiedene Krankheiten verursachen, im schlimmsten Fall führen diese Veränderungen zum Tod des Wirtsorganismus.

In den dreißiger Jahren klassifizierte man die Viren nach den Wirtsorganismen, die sie infizieren. Man unterschied 3 Gruppen: Pflanzenviren, tierische Viren und Bakterienviren (Bakteriophagen). Während mit dem Lichtmikroskop nur eine 1000 bis 2000fache Vergrößerung möglich war, erhielt man mit dem Elektronenmikroskop eine 300 000fache Auflösung. So sind heute chemische Zusammensetzung, Symmetrie und Struktur die Grundlagen für die Einteilung der Viren.

c-viren01.jpg Fast alle Viren bestehen aus 2 Komponenten, einem Kern (Core) mit der Nukleinsäure, die die genetische Information enthält, und einer Hülle, die das Core umgibt und schützt. Die Hülle besteht aus gleichartigen Proteinuntereinheiten und ist in manchen Fällen noch von einer weiteren Hülle aus Lipiden (Fettsubstanzen) umschlossen.

Die genetische Information eines Virus kann, wie bei allen lebenden Organismen, in Desoxyribonucleinsäure (DNA) kodiert sein, bei manchen Viren erfüllt jedoch Ribonucleinsäure (RNA) diese Aufgabe. Viren können doppelsträngige DNA (Herpesviren), einzelsträngige DNA (Parvoviren), doppelsträngige RNA (Reoviren) oder einzelsträngige RNA (Polioviren) enthalten. Die RNA-Viren haben eine einzigartige Eigenschaft: Sie sind die einzigen "Lebewesen", die sich zur Speicherung ihrer genetischen Information der RNA bedienen. Bei allen anderen Lebensformen, die sich vermehren können, erfüllt DNA diese Aufgabe.

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Schritte der Virusvermehrung

Viren sind keine Zellen, aber sie brauchen Zellen. Sie müssen sich an eine Wirtszelle anheften und in sie eindringen, um sich fortzupflanzen. Die Viren der einzelnen Gruppen haben zwar verschiedene Wege zur Vermehrung entwickelt, aber man kann dennoch die Vorgänge im Vermehrungszyklus eines Virus allgemein zusammenfassen und so die Voraussetzung schaffen, um einzelne Virusgruppen zu verstehen.

Praktisch alle Viren müssen in ihrem Vermehrungszyklus acht grundlegende Schritte vollziehen:

Schritt 1: Das Virus heftet sich an die Wirtszelle.

Schritt 2: Das Virus oder seine genetische Information dringt in die Zelle ein.

Schritt 3: Die Nucleinsäure wird von ihrer Hülle befreit, sodass die Wirtszelle die genetischen Funktionen des Virus ausprägen kann.

Schritt 4: Als Nächstes wird im Lebenszyklus vieler Viren ein Teil der genetischen Information ausgeprägt, sodass nur eine Untergruppe der viruscodierten Proteine gebildet wird; diese Proteine bezeichnet man zusammenfassend als frühe Proteine des Virus. Sie können auf mehreren Wegen wirksam werden: In manchen Fällen tragen sie unmittelbar zur Vermehrung des Viruschromosoms bei. Bei anderen Viren schalten sie viele Aktivitäten der Wirtszelle ab, sodass die Stoffwechselwege der Zelle so weit wie möglich für die Virusproduktion zur Verfügung stehen. Manche Viren können sich dagegen nur in Wirtszellen vermehren, die sich selbst aktiv verdoppeln, und regen deshalb die Wirtszelle zur Teilung an.

Schritt 5: Die Nucleinsäure des Virus vermehrt sich, sodass das Viruschromosom schließlich in Hunderten oder sogar Tausenden von Kopien vorliegt.

Schritt 6: Nun wird der zweite Teil der genetischen Information des Virus ausgeprägt: die späten Gene. Sie kodieren Strukturproteine, darunter auch die Hüllproteine.

Schritt 7: Die Hüllproteine finden sich zusammen und bilden eine Kapsel um die Nucleinsäure des Virus.

Schritt 8: Wenn viele neue Kopien des Virus ausgereift sind, verlassen sie die Zelle und greifen weitere Zellen an; dort beginnt der ganze Vorgang von neuem.

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Die menschlichen Herpesviren

Das Wort herpes kommt aus dem Griechischen und bedeutet "kriechen" oder "schleichen", und das beschreibt sehr zutreffend die Ausbreitung der Hautschäden um den Mund, die für diese Krankheit charakteristisch sind; später nannte man sie Herpes fibrilis oder Herpes simplex. c-viren-herpes.jpg Die wichtigste Eigenschaft der Herpesviren ist ihre Fähigkeit, sich im Körper zu verstecken - HSV-1 bedient sich dazu der Nervenzellen - und in diesem Ruhezustand manchmal Jahre zu überdauern. Antikörper können die Plasmamembran der Zellen nicht durchdringen, und deshalb neutralisieren sie das latente HSV-1 in den Nervenzellen nicht. Trotz unserer Immunabwehr leben so Herpesviren ständig mit uns zusammen.

Die Herpes-simplex-Viren des Typs 1 und 2:

Die beiden Viren sind eng verwandt und haben zu einem großen Teil die gleichen Nukleotidsequenzen. Während jedoch HSV-1 bevorzugt den Mundbereich und das Gesicht infiziert, findet man HSV-2 meistens im Genitalbereich.

HSV-1 wird über den Speichel oder bei inmittelbarem Körperkontakt übertragen; die Ansteckung erfolgt gewöhnlich schon in den ersten Lebensjahren. Die erste Infektion verläuft im Allgemeinen ohne Symptome. Bei der Suche nach Antikörpern stellte sich heraus, dass ein Drittel der Bevölkerung bereits in den ersten fünf Lebensjahren Kontakt mit dem Virus hatte. Für die Gesamtbevölkerung aller Altersgruppen liegt dieser Anteil bei 70 bis 80 Prozent.

Wenn HSV-1 in die Mundhöhle gelangt, heftet es sich an die Oberhautzellen und vermehrt sich dort sowie in den Mund- und Lippenschleimhäuten. Wenn es sich ausbreitet, kann es eine lokale Schädigung hervorrufen, eine Blase. Antikörper neutralisieren die Viren in den Bläschen, doch einige HSV-1 entkommen dem Immunsystem, indem sie sich im Mund an Rezeptoren der Nervenenden anheften, die zu den Nervenknoten des Gesichtsnervs (Trigeminus) führen. Das Virus dringt in ein Axon ein und wird dann in den Nervenzellkörper und schließlich in deren Kern befördert. Dort bleibt die Virus-DNA in einem Ruhezustand (Latenz), in dem nur wenige ihrer Gene ausgeprägt werden. Verschiedene äußere Reize können ein solches Wiederaufflammen der Infektion auslösen, zum Beispiel körperliche oder seelische Belastungen, Fieber (deshalb spricht man auch von Fieberbläschen), ultraviolette Strahlung aus dem Sonnenlicht, Gewebeschäden und in manchen Fällen eine Immunschwäche. Wie häufig die Herpesviren aktiviert werden, ist sowohl von genetischen als auch von umweltbedingten Faktoren abhängig, und auch Alter und Hormonveränderungen spielen dabei eine Rolle. Solche äußeren Reize werden irgendwie zu den infizierten Nervenzellen der Gesichtsnervganglien weitergeleitet und sorgen dort für eine Aktivierung der Virus-DNA, d.h. sie setzen die Ausprägung der Virusgene und die Synthese der Virusproteine in Gang. Die jetzt entstehenden Virusnachkommen werden durch das Axon wieder an die Stelle der ursprünglichen Hautinfektion oder in ihre Nähe transportiert und erzeugen dort ein Fieberbläschen. Die wieder aktiven Viren kehren aber nicht mehr zur Nervenzelle zurück, sondern werden von der Immunabwehr neutralisiert. In den Nervenknoten liegen aber noch weitere Neuronen mit HSV-1-DNA, die bei der nächsten Gelegenheit aktiviert werden kann.

Zur Infektion mit HSV-2 kommt es gewöhnlich durch sexuelle Kontakte. Für die Latenz der Krankheit gelten die gleichen allgemeinen Gesetzmäßigkeiten wie bei HSV-1, nur vermehrt sich HSV-2 nach der Erstinfektion nicht im Mund, sondern in den Schleimhäuten und Oberhautzellen der Geschlechtsorgane. Von dort wandert es durch Axone der sensorischen Nervenzellen des Genitalbereichs in die Ganglien am unteren Ende des Rückenmarks. Bei einem Wiederaufflammen der Infektion können zwar schmerzhafte Hautschäden entstehen, häufig verläuft sie aber auch ohne Symptome. Mit der Zeit flammt die Infektion gewöhnlich seltener auf, um schließlich ganz zu verschwinden. Besorgniserregend ist nur die Tatsache, dass Frauen das Virus an den Fetus oder während beziehungsweise nach der Geburt an das Neugeborene weitergeben. Beim Neugeborenen sind die Auswirkungen einer Infektion unterschiedlich schwer und ausgedehnt - möglich sind Enzephalitis, Hautschäden, Keratokonjunktivitis (eine Augenerkrankung) oder Infektionen mehrerer Körperbereiche. Da auch Patienten, die selbst keine Symptome zeigen, das Virus ausscheiden können, werden Frauen, die früher eine HSV-2-Infektion hatten, im allgemeinen durch Kaiserschnitt entbunden.

Bis vor etwa sieben Jahren gab es kaum Behandlungsmöglichkeiten für HSV-Infektionen. Das änderte sich schlagartig, als man Aciclovir entwickelte, ein Medikament, das drei Herpesviren sehr wirksam hemmt: HSV-1, HSV-2 und das Varicella-Zoster-Virus, den Erreger der Windpocken. Die entscheidende Eigenschaft des Wirkstoffes ist seine zielgenaue Giftwirkung: Er tötet das Virus, aber nicht den Wirtsorganismus, weil er auf kleine Unterschiede bei der zelleigenen und viruscodierten Form zweier wichtiger Enzyme anspricht.

Das Aciclovirmolekül ähnelt des Desoxyguanosin, dem G-Baustein der DNA. Die HSV-eigene Thymidinkinase verwechselt das Medikament mit Guanosin und heftet an das Molekül eine Phosphatgruppe an. Das Virusenzym phosphoryliert Acyclovir ungefähr 200 mal schneller als das zelleigene Enzym, und deshalb enthält eine infizierte Zelle schon nach kurzer Zeit einige hundertmal mehr phosphoryliertes Aciclovir als ihr nichtinfizierter Nachbar. Die Verbindung, die dem normalen G-Nucleotid so stark ähnelt, wird von zelleigenen Enzymen noch zwei weitere Male phosphoryliert, und das so entstandene Aciclivirtriphosphat konkurriert nun mit dem Guanosintriphosphat um den Einbau in die DNA. Auch hier bevorzugt ein Virusenzym, nämlich die DNA-Polymerase, das Aciclovirtriphosphat gegenüber dem normalen Monomer und fügt es in die entstehende Virus-DNA ein. Wenn Aciclovir aber in die DNA-Kette eingebaut ist, verhindert es die weitere Kettenverlängerung: Die HSV-codierte DNA-Polymerase heftet sich sehr fest an das Molekül am Ende der DNA und wird unwiderruflich inaktiviert. Die Wirtszelle stirbt zwar trotzdem, aber es entstehen weniger neue Viren, und das Immunsystem kann ihre Ausbreitung wirksamer aufhalten, sodass sich der Gesamtorganismus erholt.

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Das Varicella-Zoster-Virus

Das dritte menschliche Herpesvirus ruft zwei verschiedene Krankheiten hervor: Windpocken und Gürtelrose.

Mit Windpocken bezeichnet man normalerweise eine Kinderkrankheit, die auf der ganzen Welt verbreitet ist. Das Virus gelangt über den Mund in den Körper und vermehrt sich in den oberen Atemwegen. Nach einigen Tagen geht der Erreger ins Blut über, und es kommt zur Virämie; dann vermehrt er sich in allen Organen zu hohen Konzentrationen. Es folgt eine zweite Virämie, durch die das Virus sich in der Haut ausbreitet und dort den charakteristischen Ausschlag entstehen lässt. In diesem Stadium finden sich die Viren in den Hautbläschen - jetzt ist der Patient sehr ansteckend. Drei Tage nach dem Auftreten des Ausschlags beseitigt das Immunsystem mit Killer-T-Zellen und Antikörpern die Viren, und in den darauf folgenden Wochen heilen die Bläschen ab. Gewöhnlich reicht eine einmalige Infektion aus, um uns für das ganze Leben vor einer erneuten Windpockenerkrankung zu schützen.

Varicella-Zoster ist ein Herpesvirus und kann in einen latenten Zustand übergehen. Während sich das Virus in den Hautzellen vermehrt, dringt es auch in die sensorischen Neuronen ein, die zu den Rückenmarksganglien führen und die Rumpfseiten sowie den Rücken versorgen. Bei den meisten Menschen, die Windpocken hatten, bleibt das Virus in ruhendem Zustand ein Leben lang im Körper.

Manchmal wird das Virus aber auch wieder aktiv. Dann wandert es durch die Axone der sensorischen Neuronen in die Haut, wo es sich vermehrt und den für Gürtelrose typischen, schmerzhaften Ausschlag entstehen lässt. Die Gürtelform entsteht, weil die Viren den sensorischen Nervenbahnen folgen. Anscheinend können mehrere Faktoren zur Reaktivierung des Virus führen, z.B. die Hodgkin-Krankheit und andere Lymphome, immunsuppressive Medikamente, Rückenmarksverletzungen, Belastungen und Schwermetallvergiftungen. Außerdem tritt die Gürtelrose häufiger bei älteren als bei jüngeren Menschen auf. Das Virus kann im Laufe eines Lebens ein- oder mehrmals wieder aktiv werden. Da auch das Varicella-Zoster-Virus seine eigene Thymidinkinase und DNA-Polymerase kodiert, versucht man mit Aciclovir das Wiederaufflammen der Krankheit zu verhindern und die Schmerzen zu lindern.

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Das Epstein-Barr-Virus

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist das vierte menschliche Herpesvirus. Es wurde im Jahre 1964 durch M.A. EPSTEIN, B.G. ACHUNG und Y. M. BARR entdeckt und erstmals beschrieben. Der Weg, der zur Entdeckung des Virus führte, geht über den englischen Chirurgen Denis BURKITT, der sich im Mulago Hospital in Kampala, der Hauptstadt Ugandas, mit der Verbreitung bestimmter Krebserkrankungen in Afrika beschäftigte. Insbesondere kam er zu dem Schluss, dass mehrere Tumorarten, die bei Kindern auftraten, als einheitliches malignes Lymphom eingeordnet werden sollten, also als Krebserkrankungen eines Typs der weißen Blutkörperchen, nämlich der B-Zellen, die Antikörper produzieren. Burkitt erkannte, dass mehrere Faktoren im Zusammenhang mit dem Auftreten der Krankheit standen: Temperatur (geringe Höhe), häufige Regenfälle und reichliche Wasservorkommen. Es zeigte sich eine Übereinstimmung mit dem afrikanischen Malariagürtel. Burkitt behauptete: "Die Tatsache, dass die Verteilung der Krebserkrankung von klimatischen Faktoren abhängt, legt den starken Verdacht nahe, dass ein Überträger, vielleicht eine Mücke, für ihre Verbreitung verantwortlich ist. Das lässt vermuten, dass der Erreger ein Virus sein könnte."

Als Burkitt 1964 diese Vermutung äußerte, kannte man bereits zahlreiche Viren, die bei Tieren Tumore hervorrufen, aber noch kein einziges menschliches Tumorvirus. Im Jahr 1964 berichteten EPSTEIN und BARR sowie unabhängig von ihnen auch R.J.B. PULVERTAFT, sie hätten die krebsartig veränderten B-Zellen eines Patienten mit Burkitt-Lymphom unbegrenzt lange in Zellkulturen weitergezüchtet. In jeder Kultur konnte man recht regelmäßig mit dem Elektronenmikroskop Herpesviren identifizieren.

Die Wissenschaftler Werner und Gertrude HENLE, die beide am Kinderkrankenhaus von Philadelphia arbeiteten, entwickelten einen Test, mit dem sie Antikörper bei Patienten mit Burkitt-Lymphom nachweisen ließen. Die Antikörper reagierten nicht mit gesunden B-Zellen, sondern nur mit solchen, die aus dem Burkitt-Lymphom stammten. Das war möglicherweise ein Nachweisverfahren für den Erreger in den Zellen des Burkitt-Lymphoms, den man nun als Epstein-Barr-Virus bezeichnete. Dann erlebten die HENLEs eine Überraschung. Nachdem sie zuerst feststellten, dass die meisten Afrikaner Antikörper hatten, die sie Burkitt-Lymphom-Zellen erkannten, fanden sie diese auch bei ihren Labormitarbeitern und schließlich bei einem hohen Anteil der Bevölkerung aus aller Welt, von denen man nach dem Zufallsprinzip Proben entnommen hat. Die Untersuchungen ergaben, dass das Epstein-Barr-Virus ein neues, vermutlich menschliches Herpesvirus sein musste, das offensichtlich überall auf der Welt verbreitet war.

Wie so oft in der Geschichte kam auch den HENLEs der Zufall zu Hilfe: Eine ihrer technischen Assistentinnen erkrankte am Pfeifferschen Drüsenfieber (infektiöse Mononucleose). Als sie wieder zur Arbeit kam und man ihr routinemäßig eine Blutprobe entnahm, um sie auf Viren zu untersuchen, enthielt das Blut in hoher Konzentration Antikörper gegen die B-Zellen des Burkitt-Lymphoms, obwohl der gleiche Test vor der Erkrankung negativ war. Die B-Zellen der Assistentin wurden in Gewebekulturschalen gezüchtet. Sie vermehrten sich unbegrenzt weiter (sie waren immortalisiert), enthielten ein Antigen, das mit den Antikörpern aus Patienten mit Burkitt-Lymphom reagierte und setzten schließlich Viruspartikel frei, die von dem EBV aus dem Burkitt-Lymphom nicht zu unterscheiden waren. Weitere Untersuchungen von Blutproben erhärteten den Verdacht des HENLEs, dass EBV der Erreger des Pfeifferschen Drüsenfiebers ist.

Eine EBV-Infektion in jungen Jahren verläuft häufig ohne Symptome. Da die infektiöse Mononuclease mit dem Speichel übertragen wird, nennt man sie auch die "Kusskrankheit". EBV vermehrt sich in den Epithelzellen von Mundhöhle, Zunge und Speicheldrüsen. Oft zeigt der Betroffene in dieser Phase kaum Symptome, obwohl eine hohe Ansteckungsgefahr besteht. Später breitet sich das Virus auf die Lymphknoten in der Umgebung der Mundhöhle aus, wo sich die B- und T-Zellen des Immunsystems befinden. Dort kann es die B-Zellen infizieren, nicht aber die T-Zellen. Dort exprimiert es einen Teil seiner Proteine, die die B-Zellen dazu anregen, sich zu Klonen identischer Tochterzellen zu vermehren. Diese Phase der Krankheit beginnt oft erst lange nach dem ersten Viruskontakt, also nach einer langen Latenzzeit. Ihre Symptome sind Rachenentzündung, Fieber und Schmerzen, mitunter auch Krankheitssymptome der Milz und der Leber und auch schwere Krankheitszustände, wenn die mononuklearen B-Zellen ins Nervensystem eindringen.

Meistens jedoch behält das Immunsystem die Oberhand, weil die T-Zellen die infizierten Epithelzellen und B-Zellen nach und nach dezimieren. Peronen aber, deren Immunsystem aus genetischen Gründen, durch AIDS oder eine Chemotherapie geschwächt ist, bekommen nach einer EBV-Infektion häufig ein tödliches B-Zell-Lymphom. Dabei dringt das Virus in die B-Zellen ein und regt das polyklonale B-Zell-Wachstum an, aber die Killer-T-Zellen versagen, sodass die ungezügelte Vermehrung der B-Zellen (das Lymphom) den Betroffenen tötet. Überraschenderweise unterscheiden sich diese Tumore in Erscheinungsbild und Entstehungsort stark vom Burkitt-Lymphom, obwohl in beiden Fällen das gleiche Virus die Ursache ist.

Bei den meisten Patienten lassen die Symptome der infektiösen Mononuclease im Laufe der Zeit nach, und der Normalzustand stellt sich wieder ein. Aber die besondere Eigenschaft der Herpesviren ist die Latenz, ihre Fähigkeit, in nichtinfektiöser Form zu überdauern. Alle Menschen, die jemals mit EBV infiziert waren, tragen in einem kleinen Teil ihrer B-Zellen die DNA des Virus, gleichgültig, ob sie irgendwann einmal an Krankheitssymptomen gelitten haben oder nicht. Die EBV-DNA macht diese B-Zellen unter geeigneten Bedingungen in einer Zellkultur unsterblich.

Wie ein Virus, das sonst überall in der Welt das Pfeiffersche Drüsenfieber hervorruft, in begrenzten Gebieten Afrikas und Neuguineas aber das Burkitt-Lymphom und in Südchina ein Nasen-Rachen-Karzinom hervorrufen kann, ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Fest steht, dass einerseits Umwelteinflüsse eine Rolle spielen und andererseits aber in einem besonderen Maß auch genetische Faktoren. Neuere Untersuchungen am Burkitt-Lymphom haben gezeigt, dass eine Chromosomenverschmelzung am 46 Chromosom bei nahezu allen Fällen zu finden ist. Beim Burkitt-Lymphom findet man an der Bruchstelle der Chromosomentranslokation stets das gleiche Gen, das infolge der Informationsverwirrung besonders stark exprimiert wird, was auf eine noch nicht genau geklärte Weise zur Krebsentstehung beiträgt.

Als weitere Beispiele für menschliche Herpesviren sollen hier nur drei Viren erwähnt werden, die sehr verbreitet, aber dennoch nur wenig untersucht sind: das Cytomegalievirus (CMV) und die Herpesviren vom Typ 6 und Typ 7.

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